刘秀以河北未平为由，拒不领命。
不久，刘秀授意手下悍将吴汉和岑彭利用谢躬兵败于尤来军之机袭取邺城，
将其斩杀，其兵马也为刘秀所收编。
而更始帝派到河北的幽州牧苗曾与上谷等地的太守韦顺、蔡允等也被吴汉、
耿弇等人所收斩。自此，刘秀与更始政权公开决裂。
刘秀发幽州十郡突骑与占据河北州郡的铜马、尤来等农民军激战，
经过激战，迫降了数十万铜马农民军，并将其中的精壮之人编入军中，
实力大增，当时关中的人都称河北的刘秀为“铜马帝”。
与此同时，他还派邓禹西入关中，派冯异攻打朱鲔等镇守的洛阳。
更始三年（25年），冯异、寇恂等报告在洛阳城外取胜的消息，
诸将便借机提议为刘秀上尊号，刘秀拒绝，率军回到蓟县，继续追剿尤来军。
将其剿灭后南下洛阳，途中群臣多次劝进，都被拒绝，
直到耿纯点出了刘秀不称帝会让追随他的士大夫失望离心的道理后，
刘秀才有意听从劝进。行至鄗城（今河北省邢台市柏乡县固城店镇），
刘秀召见冯异，冯异也大力劝进，
恰逢此时关中儒生强华（刘秀早年在太学读书时的同舍生）来献《赤伏符》，
中有“刘秀发兵捕不道，四夷云集龙斗野，四七之际火为主”的谶语，
群臣以此为据，再次劝进，刘秀终于答应。
六月己未（二十二日，公元25年8月5日），刘秀在鄗城千秋亭即皇帝位，建元建武。
为表重兴汉室之意，刘秀建国仍然使用“汉”的国号，
史称后汉（唐末五代之后也根据都城洛阳位于东方而称刘秀所建之汉朝为东汉），
刘秀是为汉世祖光武皇帝。
刘秀称帝后，于建武元年（25年）八月抵达河阳，
调遣吴汉等将领包围困守洛阳的朱鲔。
朱鲔担心刘秀因杀兄之仇而不放过他，数月都不投降。
刘秀表示“举大事者不忌小怨”，派人向朱鲔保证如果投降，
则决不清算，“官爵可保”，朱鲔遂降，刘秀履行诺言，
封其为平狄将军、扶沟侯。十月，刘秀进入洛阳，定都于此。
此时的长安极度混乱，赤眉军拥立傀儡小皇帝刘盆子建立了建世政权，
拥兵三十万众，进逼关中，更始遣诸将与赤眉大军交战，均大败而归，
死伤甚重，三辅震动。不久，更始向赤眉请降，获封为长沙王，后为赤眉缢杀。
刘秀闻绿林、赤眉两大起义军发生了火并，也派邓禹西入关中，以观时变。
此间，三辅大饥，人相食，城郭皆空，白骨蔽野，
赤眉数十万大军拥在长安，不日粮草即告匮乏，只得撤出长安西走陇右以补充粮草，
结果为割据陇右的隗嚣所败，恰是严冬，
“逢大雪，坑谷皆满，士多冻死”，赤眉数十万大军只得东归再次折回长安，
并击败了进驻那里的邓禹军，迫使其退出长安，
但此时的赤眉军也遭受了极大的消耗。见邓禹的西征军不利，
刘秀遣冯异前往关中，代替邓禹指挥西征大军。
冯异到后，邓禹联合冯异部与赤眉再战，结果再次大败，
冯异只率少数人弃马步行才得脱身归营，而邓禹则败走宜阳。
冯异收拢归散的部下，坚壁清野，待机再战。
不久，冯异军与赤眉再次大战于崤底（今渑池西南），
双方均倾众而出，一直大战到太阳偏西。
在此之前，冯异提前选精壮之士化妆成赤眉军，伏于道路两侧，
此时见双方皆已力衰，作为伏兵杀出，赤眉军惊溃大败，被冯异迫降者八万余人。
崤底之战使赤眉军再遭重创，加之粮草已尽，
不得已再次转向东南方，力图补充粮草和人马，摆脱困境。
早在崤底之战前，刘秀鉴于关中大饥，人相食而隗嚣的重兵又陈于西方的局面，
料赤眉必向东或南方向运动，遂遣破奸将军侯进等屯新安（今渑池东），
建威大将军耿弇屯宜阳（今宜阳西），在东、南两个方向堵截赤眉东归或南下之路。
不久，刘秀得知冯异在崤底大破赤眉，而赤眉军主力十多万众南下走宜阳，
刘秀乃亲自引大军驰援宜阳一线，与耿弇等人会合，共同阻击赤眉南下。
刘秀亲率六军，于宜阳前线将大军摆开阵势，大司马吴汉精兵于最前，
中军在其后，骁骑兵和带甲武士分陈于左右两侧。
赤眉军兵士疲敝，粮草缺乏，士气低落到了极点，自崤底失败后一路从关中折向南，
至宜阳，正迎面撞上刘秀布下的重兵，兵困粮乏的赤眉军根本无力再战，
而后面又有冯异的大军，再回关中已无可能。
在已陷入绝境的情况下，尚有十几万兵马的赤眉军被迫在宜阳请降，
并向刘秀呈上了得自更始帝之处传国玉玺和更始帝的七尺宝剑。
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